重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“杂工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病症（AD）的断定至今已只不过了一个多世纪，但仍然是一个能够预防性，治疗或治愈的哮喘症。基因及环境被认为是引来该病症的重要因素。其当中，髓系细胞会2当中表达触发肽（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病症比如说的基因。近日，华盛顿大学医学院的一项新分析指出，TREM2的高安全性特异性会造成人脑当中的免疫细胞会——小囊状细胞会总能量支出。当这些细胞会在总能量欠债情况下工作时，它们能够有效率清洗酶棕的积累，因而能够保护轴突易受酶棕的重击。β-淀粉样酶是一种黏性酶，它是轴突在行使但会功能性时显现出的一种副产物。如果这些酶质未能被很快清洗，聚集地形成棕块，它就会重击靠近的轴突。β-淀粉样酶棕块是阿尔茨海默病症的主要生化特征之一。Marco Colonna教授说，“每个人都有一些酶棕，但这些小囊状细胞会的活动能阻碍棕块对轴突的重击程度。”如果小胶细胞会功能性障碍，人脑就会减慢神经错位的全过程。如果这些细胞会功能性不够强悍，人脑就可以延迟这个全过程。”这项分析结果指出，如果能让小囊状细胞会保持总能量充沛，那么我们就能够提高神经重击，预先阻止老年痴呆症患者经历认知衰退。幻灯片来源：Cell总能量欠债的小囊状细胞会自噬被激活小囊状细胞会是人脑当中的保姆，它们吞噬并破坏死亡的细胞会，微生物和分子残骸。Colonna和他的同事之前的分析已经指出，但会的小囊状细胞会能够包围酶棕，遏制重击区域内。然而，不够TREM2的果蝇的小囊状细胞会能够顺利完成这些功能性，它们会仍要酶棕不够广泛地扩散并重击轴突。为了确认为何携带某种TREM2特异性的小囊状细胞会能够顺利完成自己的职权，Colonna、麻省理工学院分析职员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同事们构建了易显现出淀粉样棕和敲除TREM2的果蝇。当分析职员在显微镜下观察小囊状细胞会时，他们断定这些细胞会内显现出了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬精神状态知名的小囊状细胞会悄悄咀嚼自身的酶质。混合代谢组学和RNA脱氧核糖核酸，分析职员断定这种精神状态自噬与mTOR瞬时通路缺陷有关，而mTOR瞬时通路能阻碍ATP水平和多肽都能，这也就是说小囊状细胞会的总能量存量刚消耗。接下来，分析职员观察了携带了高安全性TREM2特异性的老年痴呆症患者尸检的小囊状细胞会。这些细胞会的自噬系统都只被过多激活。在AD模型果蝇（5XFAD）当中，缺失TREM2会使自噬精神状态知名。幻灯片来源：Cell为小囊状细胞会供能，趋于稳定其吞噬功能性分析职员推测，如果TREM2不够造成了总能量短缺，那么为小囊状细胞会提供额外的总能量无论如何能会趋于稳定它们的工作能力。分析职员用一种总能量丰富的衍生物——Cyclocreatine处置果蝇小囊状细胞会，果然断定这些小囊状细胞会重新包围了淀粉样酶棕块。为了证明这种衍生物是否能提高活体人脑的重击，分析职员给敲除TREM2的果蝇喂食了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果断定，在喂食Cyclocreatine的果蝇的人脑当中，小囊状细胞会包围酶棕，轴突重击显著提高。Ulland说：“如果你多余小囊状细胞会的代谢能力，你可以提高很多重击。这指出，小囊状细胞会只能精神状态极佳才能处置这些对轴突的威胁。”总能量多余（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD模型果蝇的轴突。（橙色：淀粉样酶棕。红色：小囊状细胞会）幻灯片来源：Cell寻找具有类似Cyclocreatine功能性的物质Cyclocreatine和它的类似物心血管疾病（creatine）被作为膳食多余剂购买来增肌。然而，这些衍生物与心脏病症、胰脏哮喘症和代谢问题有关。分析职员已经开始评估其他能够支持总能量代谢，同时又没有Cyclocreatine副作用的衍生物。Colonna说:“我们强烈反对去商店为你的父母亲或祖父母亲购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长期服用，会有十分更为严重的安全性。”TREM2是小囊状细胞会上的一种表面肽，它的特异性减少了患老年痴呆症的安全性，这指出功能性齐全的小囊状细胞会在人脑牵制哮喘症的能力当中起着重要作用。Colonna说:“我们悄悄设法确认能否让小囊状细胞会过极度知名从而使它们的功能性比但会情况下不够强悍。如果只能趋于稳定但会功能性，那么小囊状细胞会治疗只会对那些小囊状细胞会存在缺陷的人有用。但是如果能使小囊状细胞会过多知名，这种疗法无论如何对每个人都有用。这是一种引人注目的可能性。原始应是：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell